4月22日，美国总统奥巴马同卡梅伦在唐宁街首相官邸发表演讲。奥巴马对英国“退欧”公投发出了严厉警告，呼吁英国留在欧盟。奥巴马称如果公投结果赞成离开欧盟，那么英国未来在“安全、影响力、繁荣”等方面均将大打折扣。
奥巴马说，对英国来说最好是发挥作用帮助推动一个巩固的欧盟，这有助于提高英国在欧盟内的力量。欧盟能加强英国的世界影响力。
美英贸易协定谈判，是奥巴马可能左右英国公投结果的一张王牌。他在新闻发布会驳斥了有关如果英国退欧，美英就可能迅速达成贸易协定，超越拖延已久的美欧自由贸易谈判。
奥巴马表示，也许从某种角度将可能会有一个英美贸易协定，但是这不可能在近期达成。美国目前的重点是尽快与拥有5亿人口的欧盟达成协议。
奥巴马强力支持卡梅伦保留英国欧盟地位的观点激怒了退欧派。退欧派称奥巴马是一个“伪君子”，因为美国永远不会向欧盟这种政治实体出让主权。
有希望英国留在欧盟内的人则表示乐见奥巴马的支持。民调显示保留欧盟地位和支持退欧的选民不相上下。英国首相卡梅伦坚信，他能够说服选民留在欧盟28国联盟之内，因为这么做才能保障英国的安全和繁荣。
在两任的时间内，奥马巴疲于应对亚太事务、极端组织“伊斯兰国”的威胁等，而对欧洲事务无暇顾及。巴黎和比利时等地的恐怖袭击、英国闹脱欧、欧债危机等，使奥巴马不得不再把目光再度转向欧盟。
行业研究人员认为，奥巴马之所以奉劝英国不要脱欧单干，是因为在美国看来，英国如果脱离欧盟，将会对美英“特殊关系”产生比较大的冲击，美国将失去英国这样一个可以充当其在欧盟某种“桥头堡”角色的战略盟友国。
同时，美国政府以及一些美国银行和公司担心，英国一旦脱欧将会造成市场动荡，威胁伦敦作为世界金融中心的地位，并且对西方的安全形势也不利。
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