分子胶水是一类可以诱导或稳定蛋白质之间的相互作用小分子化合物。分子胶水可对信号转导及转录、染色质调节、蛋白质折叠及降解等过程进行精确的时间控制,分子胶水可同时结合多个蛋白,拉近不同蛋白空间距离的同时,诱导蛋白发生相互作用,进而调节蛋白的功能。分子胶水分子量很小,理化性质便于优化,具有成药性好特点,其具有良好的临床研究前景。
近年来,随着药物化学、蛋白质组学等的发展,药物诱导的蛋白质降解成为药物研发的重点方向之一。目前来看,借助泛素连接酶的降解靶标蛋白方法主要包括分子胶水和蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)两种,其中PROTAC是通过募集靶蛋白和E3泛素连接酶,来引起靶蛋白的泛素化修饰,进而导致其被蛋白酶体系统降解。广义上说,分子胶水包括PROTAC。
根据新思界产业研究中心发布的《
2021-2025年分子胶水行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示,相比于PROTAC,分子胶水具有分子结构简单、分子量小、成药性好、靶点选择范围广的优势,但由于设计难度大,目前还未出现合适的分子胶水开发策略,迄今为止,所发现的分子胶水降解剂也屈指可数。分子胶水多为偶然发展,由于发现过程具有很大的偶然性,分子胶水化合物开发受到极大限制。
目前已知的分子胶水及分子胶水降解剂包括有沙利度胺类Thalidomide、芳基磺胺类Aryl sulfonamide以及新发现的泛抑制剂CR8等。分子胶水可通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位,产生多种生物学和药理学功能,是新兴的多特异性药物开发策略之一,受市场前景吸引,全球多家制药企业正积极布局分子胶水市场。
目前已进入临床I期研究的分子胶水包括诺华的DKY709(靶向IKZF2的蛋白降解剂,用于开发治疗实体瘤)、百时美施贵宝的CC-90009(用于开发治疗急性髓性白血病、CC-92480(用于开发治疗多发性骨髓瘤)、CC-99282(用于开发治疗淋巴瘤),此外C4 Therapeutics的CFT7455有望于2021年进入临床I期,用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
新思界
行业分析人士表示,分子胶水可调节蛋白功能,具有广阔的临床应用前景,但由于设计难度大,分子胶水多为偶然发现,可作为分子胶水的小分子化合物种类较少,极大地限制了分子胶水研究与开发。分子胶水是新兴的多特异性药物开发策略之一,随着临床研究不断深入,未来分子胶水市场发展前景可期。