凋亡抑制蛋白(IAPs)是一类细胞内凋亡抑制蛋白,广泛存在于酵母、无脊椎动物和脊椎动物中。作为细胞凋亡的重要调控因子,凋亡抑制蛋白具有抗凋亡、抗肿瘤、调节细胞黏附及细胞迁移等功能,IAP蛋白高表达可促进肿瘤发生和肿瘤转移,涉及到炎症、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等多种疾病,近年来,随着研究不断深入,IAP抑制剂成为抗肿瘤药物开发重要方向之一。
从1993年首次发现IAP蛋白以来,目前全球已发现8种IAP蛋白家族成员,包括ILP-2、NAIP、c-IAP1、c-IAP2、Livin、XIAP、Survivin、Bruce。IAP蛋白可通过抑制Caspase3、Caspase7激活,达到抑制细胞内凋亡的作用。在IAP抑制剂方面,目前在研IAP抑制剂可分为Smac模拟物和非肽类小分子两类,其中Smac模拟物又分为单体抑制剂和二聚体抑制剂,单体抑制剂相关在研药物包括LCL161、AT-406等,二聚体抑制剂相关在研药物有APG-1387。
根据新思界产业研究中心发布的《
2021-2025年IAP抑制剂标杆企业及竞争对手专项调研报告》显示,目前来看,全球暂无IAP抑制剂获批上市,但IAP抑制剂研发前景好,吸引了包括勃林格殷格翰、诺华医药、德国默克医药、IGM Biosciences、亚盛医药等在内的众多企业布局,未来随着研究不断深入,IAP抑制剂有望在抗肿瘤药物市场中大放光彩。
xevinapant(AT-406、Debio1143)是一种口服强效IAP拮抗剂,也是目前全球研发进展最快的IAP拮抗剂产品之一,目前正处于临床3期,适应症为头颈部鳞状细胞癌。2021年3月,德国默克以8.98亿欧元的交易金额从瑞士Debiopharm手中获得xevinapant全球独家权益。
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的新一代IAP抑制剂,也是我国首个进入临床阶段的IAP抑制剂。作为三重抑制剂,APG-1387可有效靶向XIAP、cIAP1以及cIAP2三种IAP蛋白。由于靶点广、结合力强,APG-1387有望开展更多临床适应症,除肿瘤适应症外,APG-1387在慢性乙型肝炎、实体瘤领域也有多项研究,目前APG-1387联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎研究已进入临床2期,2020年6月,完成首例患者给药。
现阶段,细胞凋亡已成为全球大型药企积极布局的市场之一,预计2026年,全球市场凋亡市场规模将突破100亿美元。新思界
行业分析人士表示,IAP蛋白具有抗凋亡、抗肿瘤作用,IAP抑制剂已成为抗肿瘤药物开发重点方向之一。目前全球暂无IAP抑制剂获批上市,但在相关企业积极布局下,IAP抑制剂有望加速进入市场,其中xevinapant有望成为全球首款上市产品。